Drei Monate später setzen sich die Dinge dort fort, wo sie am Anfang des Sommers geendet hatten. Lucas und Peyton haben den Sommer gemeinsam verbracht und verheimlichen Brooke etwas, als diese aus Kalifornien zurückkehrt und sich auf eine "nicht-exclusive" Beziehung mit Lucas einlässt. Als sie Haley "obdachlos" vorfindet, nimmt sie diese in ihrem neuen Apartment auf. Haley versucht, Nathan zurückzugewinnen, der den Sommer in einem Basketball-Camp verbracht hat. Doch Nathan ist nicht bereit, Haley nach dem Geschehenen wieder zu vertrauen. Er bittet Chris, nach Tree Hill zurück zu kommen und Haley mit ihrer Musik zu helfen. Chris verursacht aber auch diesmal wieder viel Chaos, indem er mit Brooke schläft, was diese fast um ihre Beziehung mit Lucas bringt. Nathan und Haley kommen wieder zusammen, ebenso wie Brooke und Lucas, während Chris endgültig Tree Hill verlässt. Peyton versucht mit der Tatsache klar zukommen, dass Ellie ihre leibliche Mutter ist und dass diese Krebs hat und bald sterben wird. Die beiden kommen sich näher und produzieren gemeinsam ein Benefiz-Album. Bevor die Arbeit an dem Album abgeschlossen werden kann, stirbt Ellie jedoch.
Alle kehren zurück an die Highschool und beginnen dort ihr letztes Schuljahr. Auch die Basketball-Season beginnt wieder, und Whitey überrascht seine Spieler mit der Nachricht, dass dies - ungeachtet von Sieg oder Niederlage - sein letztes Jahr als Trainer der 'Ravens' sein wird. Lucas versucht derweil immer noch, seine Krankheit vor Karen und Whitey zu verheimlichen, doch stößt er beim Training zunehmend an seine Grenzen. Dan hat das Feuer in seinem Autohaus überlebt und versucht herauszufinden, wer ihn umbringen wollte. Nicht ahnend, dass Lucas ihn gerettet hat, verdächtigt er auch ihn. Dan entscheidet sich dafür, als Bürgermeister zu kandidieren, woraufhin sich Karen als Gegenkandidatin zu ihm aufstellen lässt. Dan kann die Wahl jedoch für sich gewinnen. Deb flieht aus Tree Hill, nachdem Lucas ihr mitgeteilt hat, dass er von der Brandstiftung durch ihre Hand und dem Mordversuch an Dan weiß. Keith ist nach Tree Hill zurückgekehrt, und Karen und er kommen sich wieder näher. Sie verloben sich schließlich. Dan ist mittlerweile fest davon überzeugt, dass Keith versucht hat, ihn umzubringen und will sich abermals an seinen Bruder rächen.
Die neue Schülerin Rachel Gatina (Danneel Harris) gerät mit Brooke aneinander, als sie versucht, ihr Lucas auszuspannen. Danach beginnt sie, mit Mouth McFadden (Lee Norris) zu flirten. Mouth verliebt sich in Rachel, muss dann aber mit anzusehen, wie diese sich in eine Beziehung mit Nathans Onkel Cooper (Michael Trucco) stürzt, dem sie ihr wahres Alter verheimlicht. Lucas und Mouths früherer Freund Jimmy Edwards (Colin Fickes) unternimmt aufgrund der Demütigungen, denen er ausgesetzt war und noch zugenommen hatten, einen Amoklauf in der Schule, bei dem er Geiseln nimmt. Unter diesen befinden sich auch Mouth, Haley, Nathan und Rachel, während Peyton in der Bibliothek angeschossen wurde. Lucas findet sie dort, und sie küsst ihn ihn aus einem Moment heraus. Während Lucas danach versucht, Peyton aus der Schule zu bringen, trifft er auf Jimmy, der ihn mit einer Waffe bedroht. Keith geht dazwischen und versucht Jimmy zu beruhigen. Dieser richtet die Waffe daraufhin gegen sich selbst. Danach erscheint Dan, der die Waffe aufhebt, auf Keith zielt und diesen dann erschießt.
Keiths Tod hat Auswirkungen auf alle: Nathan und Haley ziehen wieder zusammen und wollen erneut heiraten. Peyton hat eine kurze Romanze, bevor sie sich wieder Jake zuwendet. Lucas erzählt Karen von seiner Krankheit, kann aber nicht mehr länger Basketball spielen. Dan sieht sich derweil von einem Geist in Person eines jüngeren Keith verfolgt. Peyton macht Jake einen Heiratsantrag, aber dieser kommt hinter Peytons wahre Gefühle für Lucas und verlässt sie. Zurück in Tree Hill, ist Brooke außer sich, als Peyton ihr erzählt, dass sie immer noch etwas für Lucas empfindet.
Im Staffelfinale erneuern Nathan und Haley ihr Gelübde in einer Hochzeitszeremonie. Deb ist nach Tree Hill zurückgekehrt. Als sie erkennt, dass Dan seinen toten Bruder Keith für den Brandstifter hält, klärt sie ihn über die wahren Hintergründe auf. Dan realisiert, dass er seinen Bruder grundlos ermordet hat und bricht an dessen Grab weinend zusammen. Karen erzählt Dan später, dass sie von Keith schwanger ist, und Dan verspricht ihr, dieses Mal für sie zu sorgen. Brooke spricht nicht mehr mit Peyton, nachdem sie von Lucas erfahren hat, dass Peyton und er sich am Tag der Schießerei in der Schule geküsst haben. Brooke beendet daraufhin endgültig ihre Freundschaft zu Peyton. Rachel ist verzweifelt, da Cooper sie nicht mehr an sich heran lässt. Betrunken erzählt sie schließlich allen Hochzeitsgästen von ihre Affäre mit Cooper und fährt dann mit einem aufgebrachten Cooper in der Hochzeitslimousine davon. Lucas findet einen Schwangerschaftstest in einer Handtasche. Lucas fragt Karen, ob sie schwanger sei, was diese bejaht, doch handelt es sich nicht um ihre Tasche. Rachel versucht in der Limousine die Gewalt über das Lenkrad zu gewinnen, während sie mit Cooper auf Haley und Nathan zurast. Als Cooper versucht auszuweichen, stürzen sie mit der Limousine eine Brücke hinunter ins Wasser. Trotz Haleys eindringlicher Bitten springt Nathan hinterher, um ihnen zu helfen, bleibt bei dem Rettungsversuch aber selber in der Limousine gefangen. Als Dan nach Hause kommt, muss er sehen, dass jemand das Wort "MÖRDER" mit roter Fabe an die Wand geschrieben hat - dieser jemand weiß also, was er getan hat!
